Алкоголь и суставы: почему болят колени после употребления пива, влияние алкоголя на кости

Почему после запоя болят ноги

при заказе с сайта

Звоните! Работаем круглосуточно!

Содержание:

  1. Какие структуры страдают при алкогольных запоях
  2. Вызываемые нарушения в нижних конечностях
  3. Характеристики болей в ногах
  4. Болезни ног на фоне алкоголизма
  5. Лечение

Алкоголь в больших количествах вызывает в организме ряд патологических изменений. Человек, который недавно расслаблялся под действием спиртного, начинает страдать и предъявлять различные жалобы. В этой статье объясним, почему после запоя болят ноги.

Какие структуры организма страдают при алкогольных запоях

Спиртные напитки, принятые редко в небольшом количестве, к критическим последствиям не приводят. Те возникают при длительном приеме алкоголя. Наблюдаются:

  • токсическое поражение структур организма;
  • сбой физических и химических процессов в них;
  • изменение водно-солевого баланса;
  • нехватка витаминов и микроэлементов.

Спиртное бьет по сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, мочеполовой системах, не щадит костно-мышечную систему.

Что касается опорно-двигательного аппарата, то нарушения из-за злоупотребления алкогольными напитками часто проявляются болевыми ощущениями в нижних конечностях. Не следует легкомысленно отмахиваться «Поболит и перестанет» — боли могут сигнализировать про патологии , которые при прогрессировании способны привести к стойкой или даже необратимой инвалидности.

Вызываемые нарушения в нижних конечностях

Если человек регулярно принимает большое количество алкоголя, в нижних конечностях наблюдаются:

  • замедление кровотока по артериальным и венозным сосудам;
  • ухудшение обменных процессов — из-за того, что нарушается поступление к ним питательных веществ;
  • сбой нервной проводимости.

Попутные причины патологических явлений при запойном состоянии то, что во время него алкоголик:

  • мало ест — опять таки ткани получают меньше питательных веществ;
  • лежит в одной позе — из-за этого сдавливаются сосуды и нервные окончания со всеми вытекающими последствиями.

Самыми частыми причинами нарушений со стороны ног из-за злоупотребления спиртными напитками являются:

  • венозная недостаточность;
  • ухудшение проходимости капилляров;
  • отечный синдром;
  • нехватка калия;
  • нарушение кальциевого обмена.

Под влиянием этилового спирта и его метаболитов (веществ, которые образуются в результате его химического преобразования) нарушаются физические свойства крови. По такой причине она медленнее течет по сосудам (особенно мелким). Это ведет к ухудшению кровоснабжения тканевых структур — они получают меньше кислорода, белков, жиров, углеводов, минеральных соединений и витаминов.

При воздействии этилового спирта на самые мелкие сосуды (капилляры) они расширяются, а затем сужаются, их проходимость ухудшается. Учитывая еще и то, что кров течет по ним более медленно, создаются предпосылки для образования мелких тромбов (сгустков крови), которые и закупоривают капилляры — проходимость мелких сосудов нарушается еще больше.

Отеки появляются из-за того, что ухудшается отток венозной крови.

Алкогольный запой провоцирует сбой обмена всех минеральных соединений. Одним из наиболее выраженных является дефицит калия. Как результат, страдает нервная проводимость — центральная нервная система генерирует команды к мышцам и суставам, но они выполняются с нарушениями, а в сложных случаях не выполняются вообще (наступает паралич).

Под влиянием алкоголя кальций усваивается хуже, его становится меньше в костных структурах. Одновременно в них скапливаются ураты (нерастворимые соли мочевой кислоты), это ведет к патологиям суставов.

Характеристики болей в ногах

Из-за описываемых патологических процессов и возникают болевые ощущения. Их характеристики следующие:

  • по локализации — в мышцах, суставах, костях голеней и стоп, реже бедер;
  • по характеристике — ноющие, ноюще-давящие, иногда выкручивающие;
  • по возникновению — наблюдаются постоянно, усиливаются вечером и ночью;
  • по интенсивности — различной выраженности, нарастают при физической нагрузке.

Одновременно беспокоят:

  • судороги;
  • чувство тяжести;
  • ощущение распирания в голенях и ступнях;
  • онемение;
  • слабость;
  • затруднения при ходьбе — пациент жалуется, что у него отказывают ноги после запоя;
  • покалывание;
  • снижение чувствительности.

Мышцы становятся дряблыми, их объем уменьшается.

Болезни ног на фоне алкоголизма

Со временем у алкоголиков описываемый болевой синдром нарастает. Но беспокойство должны вызвать не он непосредственно, а те патологии, про которые данный синдром сигнализирует. Чаще всего это:

  • алкогольная полинейропатия — поражение периферических нервных окончаний;
  • алкогольная миопатия — поражение мышц;
  • флеботромбит — образование тромбов в венах на фоне нарушения их стенок;
  • артроз — дегенеративные изменения в суставах.

Лечение

Применять медицинские средства, чтобы сугубо устранить боль в ногах после запоя и другие неприятные ощущения — порочная тактика: необходимо выявить и лечить заболевания, которые спровоцировали их появление. Поскольку непосредственными причинами выраженного дискомфорта могут быть различные патологии, то потребуется консультация разных специалистов:

  • терапевта;
  • хирурга;
  • флеболога;
  • ортопеда;
  • невропатолога.

Необходимо комплексное обследование, ведь симптоматику могут спровоцировать изменения в мышечных массивах, суставах и костных структурах.

При лечении обычно назначаются:

  • обезболивающие;
  • мочегонные;
  • препараты, нормализующие проводимость по нервным структурам.

Также привлекают физиотерапевтические методы.

Все назначения должен делать исключительно врач. Он не только определяет оптимальную схему лечения, но также контролирует динамику заболеваний, вызвавших боли, и вносит необходимые изменения в назначения.

Обратите внимание: Нельзя лечить патологии, провоцирующие описываемые боли, не ликвидируя их основную причину пристрастие к алкоголю. Пациенту следует обратиться в наркологическую клинику там ему помогут избавиться от алкоголизма, который и вызвал патологии, сопровождающиеся болевым синдромом.

Влияние пива на организм человека

Пиво – напиток, получаемый спиртовым брожением солодового сусла с помощью пивных дрожжей, обычно с добавлением хмеля. Содержание этилового спирта в большинстве сортов пива 3–6 % об. (иногда и выше, крепкое содержит как правило 8 % об., максимально – 14% об), сухих веществ (в основном углеводов) — 7–10 %, углекислого га-за — 0,48–1,0 % (по материалам Википедии).

Реклама пива показывает нам, что пиво – путь к легкому общению, атрибут веселья и отдыха после заслуженного трудового дня. Но на то она и реклама. И в сознании откладывается, что пиво – слабоалкогольный напиток и менее вреден, чем крепкие спиртные напитки. Тем не менее, пиво – еще раз подчеркнем – содержит этиловый спирт и является алкогольным продуктом.

Напомним, что этиловый спирт широко используется в промышленности как растворитель и в медицине как дезинфицирующее средство.

Поступивший в организм этиловый спирт действует на кору головного мозга: под влиянием алкоголя проявляется преобладание процессов возбуждения над процессами торможения.

В больших дозах этиловый спирт вызывает угнетение функций как спинного, так и продолговатого мозга. Под влиянием этилового спирта может наступить смерть в результате паралича дыхательного центра. В последнее десятилетие острые отравления этиловым спиртом занимают первое место (около 60%) среди отравлений другими токсическими веществами. Алкоголь не только вызывает острые отравления, но и способствует скоропостижной смерти от других заболеваний (прежде всего, от заболеваний сердечно-сосудистой системы).

Читайте также:
Как принимать «Ибупрофен» от головной боли: дозировка, противопоказания

Замаскированность алкоголя в изделиях «слабоалкогольных» приводит к тому, что их употребляют чаще и в больших объемах. Юношеский алкоголизм чаще всего начинается именно с пива. Бутылка крепкого пива соответствует приблизительно 75 граммам водки. 32 % алкоголиков стали ими в результате систематического употребления пива.

Регулярное употребление пива (как и других алкогольных напитков) вызывает структурные изменения в организме, перерождение в тканях и их атрофию: феномен «бычьего сердца», гормональное изменение, цирроз печени, стойкое расширение сосудов лица (особенно сосудов носа), увеличивается риск рождения детей с умственной и физической недостаточностью. Кроме этого, алкогольное опьянение часто является причиной несчастных случаев в быту, на производстве, транспорте и т. д., приводит к нарушению общественных норм, закона.

Современные пивовары обязаны использовать только разрешенные пищевые добавки, однако были случаи, когда для обеспечения сохранности напитка в пиво добавляли формалин (дезинфицирующее и дезодорирующее средство, его используют для сохранения анатомических препаратов, дубления кож, для бальзамирования). Это вещество вызывает омертвление тканей. А для обеспечения сохранения «пивной шапки» использовали хлорид кобальта, который обладает высокой токсичностью для организма.

Посмотрим на пиво более пристально

Алкоголь расширяет сосуды, непроизвольно провоцируя повышение давления. Регулярное употребление пива делает такое состояние организма хроническим, и сердечно – сосудистой системе приходится перестраиваться на новый лад работы – как при повышенной нагрузке. В результате «изнашивается» сердечная мышца , которая не справляется со своими задачами. Получается, что главный вред пива для мужчины кроется в возникновении самых частых мужских заболеваний – ишемической болезни сердца, инсультов, инфарктов.

Пиво, согласно исследованиям Всемирной организации здравоохранения – одна из причин возникновения рака прямой кишки . А все из-за растительных смол, которые, являясь сильнейшими канцерогенами, в большом количестве содержатся в шишечках хмеля.

Вред пива для организма проявляется в нарушениях ЖКТ: желудок страдает от употребления любых газированных напитков, в том числе и от пива. Углекислота повышает кислотность желудочного сока, что приводит к гастриту – заболеванию, создающему благоприятную среду для размножения Helicobacter pylori. Эти бактерии являются причиной язвенной болезни желудка, которая часто переходит в опухоли онкологического характера.

От пенного напитка нарушается работа печени (цирроз печени, гепатит), селезенки и поджелудочной железы. Очень вреден холодный алкоголь, или тот, который разбавляется охлажденными напитками и льдом. Дело в том, что холодное питье и еда отрицательно воздействуют на селезенку, а она отвечает за питание и увлажнение тканей и мышц и за распределение жидкостей в организме. При воздействии на селезенку холодом возникают утомление и недостаток сосредоточенности, что приводит к ослаблению всего организма. Когда пищеварительный тракт ослаблен и охлажден, это может сопровождаться отсутствием аппетита, скоплением газов и чувством переполненности.

В хмельном напитке содержится кадаверин – ядовитое химическое соединение, обладающее нервно – паралитическим действием и оказывающее губительное влияние на нервные клетки .

Пиво – напиток с гормональной активностью. Многократные исследования подтвердили, что в пиве присутствует аналог женских половых гормонов фитоэстрогены. По внешнему виду мужчины можно определить злоупотребляет он пивом или нет. Ведь у любителей хмельного напитка, происходит феминизация организма: жир откладывается в бедра и бока, увеличиваются груди и живот, уменьшается количество волос на теле и лице. Со временем у мужчин снижается потенция, ухудшается качество спермы. Тем, кто увлекается пивом 10-15 лет, импотенции избежать вряд ли удастся .

Наконец, частые позывы к мочеиспусканию вовсе не тренировка почек, а повышение риска сужения их сосудов. В случае видоизменения сосудистой системы и в условиях активного употребления пива в почках повышается вероятность кровоизлияния, которое, в свою очередь, может привести к летальному исходу.

Несмотря на то что напиток из солода и хмеля является слабоалкогольным по сравнению, например, с водкой или коньяком, привыкание к себе он вызывает в 4 раза быстрее, чем к крепкому алкоголю . Пивной алкоголизм – это заболевание, наступление которого очень сложно отследить, но встречается оно гораздо чаще, чем все остальные виды алкогольной зависимости. Из-за невысокого содержания спирта, пива за один вечер можно выпить много. И если вы часто испытываете непреодолимое желание «пропустить кружечку-другую с друзьями», если не можете расслабиться после трудового дня без бутылки пива, если после его употребления у вас случаются кратковременные провалы в памяти, задумайтесь: вы незаметно стали пивным алкоголиком.

По материалам Екатеринбургского городского
центра медицинской профилактики

Фолиевая кислота и метотрексат

По запросу «фолиевая кислота» выпадает огромное количество публикаций о роли этого витамина во время планированиия и вынашивания беременности. И конечно же роль фолиевой кислоты в этом вопросе давно доказана и ее сложно переоценить. Но не будем забывать, что фолиевая кислота — это важнейшей компонент терапии во время приема метотрексата. Но все ли понимают, ЗАЧЕМ и КАК назначается фолиевая кислота при приеме метотрексата? Сегодня расскажу об этом.

Напомню, что метотрексат – это базисный противовоспалительный препарат (БПВП), который очень широко применяется в лечении ревматоидного артрита и других ревматических заболеваний. О метотрексате я подробно писала здесь. Но по статистике, до 30% больных, принимавших метотрексат в течение года, отменяют его, главным образом, из-за неблагоприятных реакций на фоне терапии. Такие побочные реакции как желудочно-кишечные нарушения, цитопении и выпадение волос (алопеция), оказались весьма сходными с проявлениями недостаточности фолиевой кислоты. Это является обоснованием для обязательного назначения фолатов у больных, получающих метотрексат. В то же время в инструкции по медицинскому применению препарата Метотрексат-ЭБЕВЕ (и других) в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» можно прочесть: «Поливитаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту или ее производные, могут снизить эффективность терапии метотрексатом». Так как же быть и кому верить?

В США с начала 90-х годов начинают назначать фолиевую кислоту всем больным, получающим метотрексат. В то же время в рекомендациях Британского общества ревматологов, опубликованных в 2000 г., содержалась лишь информация о том, что регулярный прием фолиевой кислоты уменьшает токсичность метотрексата, однако не предусматривалось ее обязательное назначение.

Первые клинические исследования влияния фолатов на частоту возникновения побочных реакций на фоне приема метотрексата были проведены в начале 90-х годов прошлого века. В одном из них приняли участие 32 больных ревматоидным артритом. Ежедневное применение фолиевой кислоты значительно уменьшило частоту нежелательных побочных явлений, не влияя при этом на эффективность метотрексата. Изначально низкий уровень фолатов в плазме крови и эритроцитах оказался прогностическим показателем возникновения нежелательных реакций в период приема метотрексата. Авторы сделали вывод, что ежедневный прием 1 мг фолиевой кислоты при использовании низких доз метотрексата полезен, поскольку, снижая частоту побочных явлений, он не влияет на эффективность препарата в течение первых 6 мес лечения. В другом исследовании оценивалось влияние двух разных еженедельных доз фолиевой кислоты (5 и 27,5 мг) на частоту нежелательных реакций и эффективность низких доз метотрексата у 79 больных ревматоидным артритом. Оказалось, что фолиевая кислота, независимо от применяемой дозы, не влияла на эффективность метотрексата, но значительно снижала частоту побочных реакций. При этом фолиевая кислота назначалась независимо от дня приема метотрексата. Имеются данные, что даже в дозе 50 мг/нед фолиевая кислота не влияла на лечебный эффект метотрексата.

Читайте также:
Конизация шейки матки при дисплазии 3 степени

В дальнейшем было установлено, что применение фолиевой кислоты снижает частоту отмен метотрексата из-за нежелательных явлений у больных ревматоидным артритом, главным образом, в результате уменьшения числа случаев повышения активности ферментов печени. Доказано, что прием фолиевой кислоты, независимо от ее дозы (низкой или высокой), на 79% уменьшало частоту возникновения побочных явлений о стороны желудочно-кишечного тракта. Поэтому рекомендовалось пероральное назначение фолиевой кислоты в дозе 5 мг один раз в неделю всем больным, получающим метотрексат, хотя преимущество применения препарата один раз в неделю или ежедневно не доказано. Большинство исследователей старались не назначать фолаты в один день с приемом метотрексата. Некоторые авторы предлагают унифицировать назначение фолиевой кислоты: 5 мг один раз в неделю, на следующий день после приема метотрексата, а при возникновении побочных реакций увеличить разовую дозу до 10 мг/нед.

Когда же возникли сомнения в отношении влияния фолиевой кислоты на эффективность метотрексата? В двух больших исследованиях, одно из которых было проведено в Северной Америке, а другое – в европейских странах, были получены интересные данные по влиянию фолиевой кислоты на эффект метотрексата. В европейском исследовании лишь 11% больных получали фолаты в период лечения метотрексатом. Ее назначали, главным образом, после возникновения побочных явлений, в то время как 98% больных в американском исследовании получали фолаты с самого начала. Улучшение по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR) отмечалось соответственно у 65 и 52% пациентов. Кроме того, в американском исследовании у 24% пациентов метотрексат был отменен из-за недостаточной эффективности, по сравнению с 3% – в европейском. Эти данные позволили сделать предположение о том, что фолаты уменьшают не только число нежелательных реакций, связанных с применением метотрексата, но и лечебный эффект последнего. При тщательном анализе проведенных исследований возникло сомнение в правильности такого предположения, которео впоследствии было отражено в инструкциях и рекомендациях. Основанием для сомнения послужили следующие соображения:

  1. Влияние фолиевой кислоты на эффективность метотрексата изначально не планировалось изучать в этих исследованиях, различающихся по методологии, проведенных на разных континентах (Европа, Африка, Северная Америка), с участием больных, имеющих разные демографические и клинические характеристики.
  2. Средняя продолжительность болезни в американском исследовании составила 6,5 года, в европейском – 3,8 года.
  3. Больные в европейском исследовании получали бОльшее количество НПВП.
  4. К концу второго года улучшение отмечалось соответственно у 72 и 67%, хотя пропорция больных,
    которым была назначена фолиевая кислота, не изменилась.

Еще в одном исследовании установлено, что ежедневный прием 5 мг фолиевой кислоты в течение годичного периода лечения метотрексатом предупреждает возникновение язв ротовой полости, тошноты, рвоты, цитопений, очень мало влияя на лечебный эффект метотрексата.

У больных ревматоидным артритом, длительно получающих метотрексат, была обнаружена взаимосвязь между желудочно-кишечными нежелательными реакциями и повышением уровня гомоцистеина. Клинически значимое повышение уровня ферментов печени у больных, получающих метотрексат, также связывают с гипергомоцистеинемией. В дальнейшем была показана роль гипергомоцистеинемии в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Работы последних лет подтвердили, что повышение уровня гомоцистеина является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому высокий уровень гомоцистеина, обнаруживаемый у большинства больных ревматоидным артритом, по крайней мере частично может быть связан с ростом сердечно-сосудистой смертности при этом заболевании. В большинстве работ, посвященных изучению влияния лечения метотрексата на уровень гомоцистеина, установлено, что он существенно повышается в период применения препарата, однако в целом этот эффект был обратим при назначении фолиевой кислоты.

Таким образом, согласно современным представлениям, для профилактики фолатной недостаточности фолиевую кислоту следует назначать через сутки после приема метотрексата в течение всего периода лечения, перорально один раз в неделю в дозе не менее 5 мг.

Нужно ли назначать фолиевую кислоту больным ревматоидным артритом в период лечения метотрексатом? Текст научной статьи по специальности « Фундаментальная медицина»

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Муравьев Ю. В., Скрипко Е. Н.

Текст научной работы на тему «Нужно ли назначать фолиевую кислоту больным ревматоидным артритом в период лечения метотрексатом?»

НУЖНО ЛИ НАЗНАЧАТЬ ФОЛИЕВУЮ КИСЛОТУ БОЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ В ПЕРИОД ЛЕЧЕНИЯ МЕТОТРЕКСАТОМ?

Ю.В.Муравьев, Е.В.Скрипко ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

В настоящее время метотрексат(МТ) является наиболее широко применяемым модифицирующим болезнь антиревмати-ческим препаратом для лечения ревматоидного артрита (РА), однако уже спустя год от начала лечения до 30% больных вынуждены прекращать его прием, главным образом из-за неблагоприятных эффектов 111, которые условно можно разделить на малые [язвы слизистой рта и неблагоприятные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)| и большие (токсическое действие на костный мозг и печень). Считается, что как лечебное, так и токсическое действия МТ определяются его антифо-латными свойствами. В организме человека фолиевая кислота расщепляется дегидрофолатредуктазой (ДФР) с образованием дегидрофолиевой и тстрагидрофолиевой кислот, активно участвующих в конверсии гомоцистеина в метионин, образовании пуринов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК [2|. Подавляя ДФР, препарат вызывает фолатную недостаточность |3]. В высоких дозах, применяемых для лечения онкологических заболеваний, МТ полностью ингибирует ДФР и, снижая синтез ДНК, действует как цитотоксический препарат, что составляет основу его антипролиферативного действия. В низких дозах, применяемых при РА, поступающий в клетки МТ подвергается полиглютамилириванию с образованием метаболитов, способствующих его внутриклеточной задержке и подавляющих не только ДФР, но и ряд фолатзависимых ферментов, в частности, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид (AICAR) трансамилазу |4|. Накопление AICAR трансамилазы повышает выход аденозина на поверхность клеток, где он , взаимодействуя с рецепторами нейтрофилов и мононуклеаров, проявляет противовоспалительное действие, что позволяет рассматривать используемый в низких дозах МТ как представитель нового класса нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)|2].

Читайте также:
Какие витамины нужны при артрите суставов: что избавит от боли и воспаления

Предполагается, что именно неблагоприятные желудочнокишечные реакции, часто возникающие в период лечения МТ, могут быть связаны с недостатком фолиевой кислоты, поскольку при ее дефиците наблюдается сходная симптоматика [5]. Гематологические неблагоприятные реакции МТ также подобны изменениям, встречающимся при дефиците фолатов |6]. В период лечения МТ клеточные запасы фолатов у больных РА уменьшаются, что считается фактором риска проявления токсичности препарата [2]. В специально проведенном исследовании показано, что назначение фолиевой кислоты уменьшает токсическое действие МТ у больных РА|7]. Кроме того, у больных РА, длительно получающих МТ, была обнаружена взаимосвязь между желудочно-кишечными неблагоприятными реакциями и повышением уровня гомоцистеина |8]. Клинически значимые повышения уровня ферментов печени у больных, получающих МТ, также связывают с гипергомоцистеинемией 19,10].Однако повышение уровня гомоцистеина у больных РА наблюдается и без лечения МТ |11], что, по-видимому, может быть обусловлено наблюдающимися в популяции:

• дефицитом в пище фолиевой кислоты, а также витаминов Вби BI2

• хронической почечной недостаточностью

• наследственным дефицитом ферментов, участвующих в

Адрес: 115522, Москва, Каширское ш., я.34 А. ГУ Институт ревматологии РАМН Тел. I И-42-84.

метаболизме гомоцистеина, обусловленным мутацией генов, кодирующих их синтез: цистатион-в-синтстазы |12| и 5,10-мети-лентетрагидрофолатредуктазы.

Наиболее распространенной является мутация гена С677Т метилентетрагидрофолатредуктазы |13,14|, участвующей в регуляции реметилирования гомоцистеина из метионина. Указанная мутация способствует уменьшению конверсии 5,10-метилен-тетрагидрофолата в 5-метил-тетрагидрофолат, что препятствует ремитилированию гомоцистеина и, как следствие, ведет к ги-пергомоцистенемии. Полагают, что эта мутация может иметь значение только у людей с приобретенной фолатной недостаточностью [15]

Гомоиистеин – аминокислота, образующаяся при катаболизме метионина[16]. Гипергомоцистеинемия, т.е. повышение концентрации аминокислоты более 15 мкмоль/л [17[, встречается в популяции с частотой 5-10% 112] и классифицируется как слабая (15-30 мкмол/л), умеренная(30-100 мкмоль/л) и выраженная (>100 мкмоль/л). Оказалось, что гомоиистеин влияет на атерогенез и тромбогенез [18]. В дальнейшем была показана роль гипергомоцистеинемии в развитиии связанных с атеросклерозом заболеваний сердечно-сосудистой системы [19,20]. Работы последних лет подтвердили, что повышение уровня гомоцистеина является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза, поскольку не связано с гиперлипидемией, артериальной гипертонией, диабетом и курением [21,22,23]. Поэтому высокий уровень гомоцистеина, обнаруживаемый у большинства больных РА, по крайней мере частично, может быть связан с ростом сердечнососудистой смертности при этом заболевании |24,25[, поскольку оказывает отрицательное влияние на эндотелий сосудов, окисление липидов и гемостаз [1,26]. В большинстве работ, посвященных изучению влияния лечения МТ на уровень гомоцистеина, установлено, что последний существенно повышается в период применения препарата, однако в целом этот эффект был обратим при назначении фолиевой кислоты [27,28,29]. В специальном исследовании, проведенном у 11 больных РА, с определением уровня гомоцистеина через 1,2,4,8,12 и 48 часов после подкожного применения МТ в среднем 30 (25-40) мг/нед. была сделана попытка определить дозовый режим применения фолиевой кислоты [30]. Установлено, что предпочтительнее ежедневное назначение фолиевой кислоты (кроме дня приема МТ) или всей недельной дозы спустя 12 часов после его применения. Другие исследователи полагают, что 5 мг фолиевой кислоты следует назначать на следующее утро после применения МТ всем больным РА, что способствует значительному уменьшению неблагоприятных реакций, связанных с механизмом действии препарата, включая снижение риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, связанного с гипергамоцистеинемией, без влияния на его лечебное действие |31 ].

Все вышеизложенное является достаточным обоснованием для применения фолатов с целью уменьшения неблагоприятных реакций, возникающих в период лечения МТ. Однако среди медицинских работников до сих пор еще нет общепринятого мнения относительно их назначения больным, принимающим этот препарат. По-видимому, это связано с тем, что в отечественном руководстве для врачей “Ревматические болезни” нет никаких указаний относительно назначения фолиевой кислоты в период применения МТ больными РА |32]. В раде диссертационных работ, посвященных применению МТ при РА и выполненных отечественными соискателями, о назначении фолиевой

кислоты вообще не упоминается [33, 34, 35, 36, 37, 38, 39].

Проведенный нами ретроспективный анализ рекомендаций, имеющихся в выписных эпикризах Института ревматологии РАМН 180 больных РА, получающих МТ 5-20 мг/нед. фолиевая кислота была рекомендована лишь 54 (30%). Несоответствующие формулярной системе дозы фолиевой кислоты или ошибочная схема ее применения были обнаружены в рекомендациях 21 больному. Так, 3-м из них фолиевая кислота была рекомендована в дозе 1 мг/нед.; 8 – одновременно с приемом МТ 10 – ежедневно по 1 мг/сут. Соответствующие современным представлениям рекомендации относительно назначения фолиевой кислоты в период лечения МТ были даны 33(18%) больным: 3-5 мг/нед. То есть .только 18% больных РА, получающим МТ, даются рекомендации по назначению фолиевой кислоты с учетом данных доказательной медицины. В то же время, согласно мета-анализу рандомизированных контролируемых исследований, прием фолиевой кислоты, если ее назначили сразу или в течение первых шести месяцев лечения МТ, сопровождается 70% снижением частоты неблагоприятных желудочно-кишечных реакций [2].

В двойном слепом плацебо контролируемом годичном исследовании показано, что основаниями для назначения фолиевой кислоты в период лечения МТ являются профилактика:

• гипергомоцистеинемии – фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний [5,27].

Однако в разделе “Взаимодействие” статьи “Метотрексат” Регистра лекарственных средств России (в том числе и последнего издания) указано, что фолиевая кислота и ее производные снижают его эффективность [40,41].

В листке с информацией о МТ (Ebewebe Arzneimiitel Ges.m.b.H. А-4866 Unterach, Austria),вкладываемом в каждую упаковку препарата, в разделе “Особые указания” можно прочесть “Одновременное назначение витаминов, содержащих фолиевую кислоту или ее производные (особенно фолиновую кис-

1. Boushey C.J., Beresford S.A., Omenn G.S. et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. J. Am. Med. Assoc., 1995, 274,1049-1057.

2. Насонов Е.Л. 50 лет применения метотрексата в ревматологии. РМЖ, 2000.8, 9, 372-376.

Читайте также:
Шишки на суставах: что это такое, диагностика, лечение, операция

3. Cronstein В.N.Molecular therapeutics. Methotrexate and its mechanism of action. Arthr. Rheum. ,1996, 39, 1951-1960.

4. Genestier L.,Pallot R., Quemeneur L. et al. Mechanisms of action of methotrexate. Immunopharmacol., 2000, 47, 247-257.

5. Morgan S.L.,Baggott J.E.,Vaughan W.H. et al. Supplementation with folic acid during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis:a double-blind, placebo controlled trial. Ann.Intem.Med., 1994, 121,833-841.

6. Wtinblatt M.E, Fraser P. Elevated mean corpuscular volume as a predictor of hacmatologic toxicity due to methotrexate therapy. Arthr.Rheum., 1989, 32, 1592-1596.

7. Hornung N., Ellingsen Т., Stengaard-Pedersen K., Poulsen J.Folate, homocysteine, and cobalamin status in patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate, and the effect of low dose folic acid supplement. J.Rheumatol.,2004, 31, 23742381

8. Haagsma C.J.,Blom H.J., van Riel P.L.C.M., vann’t Hof M.A. Influence of sulphasalazine, methotrexate, and the combination of both on plasma homocysteine concentrations in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1999,58,79-84.

9. Andersen L.S., Hansen E.L., Knudsen J.B. et al. Prospectively measured red cell folate levels in mrthotrexate treated patients with rheumatoid arthritis: relation to withdrawal and side effectsJ.Rheumatol., 1997, 24, 830-837.

10. van Ede A.E, Laan R.F.J.M., Blom H.J. et al. Homocysteine and folate status in methotrexate-treated patients with rheumatoid

лоту), приводят к ослаблению действия метотрексата”. Естественно, что располагая такой информацией, мало кто из практикующих врачей решится назначить фолиевую кислоту больному, получающему МТ.

Отечественная формулярная система рекомендует больным, принимающим МТ, фолиевую кислоту 1-5 мг/сут [42,43]. Согласно американским рекомендациям по лечению РА, МТ назначается без фолиевой кислоты [44|. Однако указывается, что стоматит, тошнота, диарея и возможно алопеция, связанные с приемом МТ, могут быть уменьшены сопутствующим приемом фолиевой [45] или фолиновой кислоты [20] без заметного влияния на его эффективность, но дозы и кратность приема этих препаратов не приводятся.

В дополнении к английским рекомендациям по лечению медленно-действующими препаратами указывается, что регулярный дополнительный прием фолиевой кислоты предположительно уменьшает токсичность МТ, при этом ее доза и кратность приема не приводятся [46]. Однако ни отечественные, ни зарубежные литературные источники не дают конкретных рекомендаций относительно дозового режима (времени назначения и доз) применения фолиевой кислоты.

Таким образом, в настоящее время считается общепризнанным, что больным РА в период лечения МТ целесообразно назначение фолатов, в частности фолиевой кислоты, с первых дней, не дожидаясь возникновения неблагоприятных реакций, поскольку:

* доказано ее профилактическое действие на неблагоприятные реакции со стороны слизистой ротовой полости и ЖКТ, вызываемые МТ [47];

* уменьшается риск развития атеросклероза в результате снижения уровня гомоцистеина, исходно повышенного у некоторых больных РА и нарастающего при применении низких доз МТ (независимо от исходных показателей);

* снижается неблагоприятный эффект МТ на исходы у больных РА с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями [24].

arthritis. Rheumatology (Oxford), 2002, 41, 658-665.

11. Rubenoff R., Dellapria P., Nadeau M.R. étal. Abnormal homocystein metabolism in rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum., 1997,

12. \felch G.N.,Loscalzo J.Homocysteine and atherothrombosis. N.Engl.J.Med., 1998, 338, 1042-1050

13. Frosst P., Blom H.J., Milos R. et al. A candidate genetic risk for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofo-late reductase. Nature Genet., 1995, 10, 111-113

14. Engbersen A.M.T., Franken D.G., Boers G.H.J. et al. Thermolabile 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia. Am.J.Hum.Genet.,1995, 56, 142-150.

15. Rosen R.Genetic predisposition to hyperhomocysteinemia: deficiency of methylentetrahyddrofolate reductase (MTHFR).Thromb.Haemost., 1997,78,523-526.

16. Butz L.W.,Du Vigneaud V.The formation of a homologue of cystine by the decomposition of methionine with sulfuric acid.J. Biol.Chem., 1932, 99,135-142.

17. Mudd S.H.,Finkelstein J.D.,Refsum H. et al. Homocysteine and its disulfide derivalives:a suggested consensus terminology.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,2000, 20, 17041706.

18. McCully K.S., Vascular pathology of homocysteimemia; implications for the the patogénesis of arteriosclerosis.Am.J.Pathol., 1969, 56,111-128.

19. Nygard O., Nordrehaug J.E., Refsum H. et al. Plasma homocysteine levels and mortaliry in patients with coronary artery diseased.Engl.J.Med., 1997, 337,230-237.

20. Shiroky J.B., Neville C.,Esdaile J.M. et al. Low-dose methotrexate with leucovorin (folinic acid) in the management of rheumatoid arthritis: results of a multicenter randomised, double -blind,

placebo-controlled trial. Arthr. Rheum., 1993, 36, 795-803.

21. Шершава B.C.,Шершава H.В.Современные научные представления о факторах риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (по материалам 15 Всемирного Конгресса кардиологии, 5-9 мая 2002 г, г. Сидней, Австралия). Кардиовас-куляр. терап.профилакт., 2003, 2, 1, 111-117.

22. Graham I.,Daly L., Refsum H. et al.Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. JAMA, 1997, 277, 1775-1781.

23. Mangioni A.A, Jackson S.H.D. Homocysteine and cardiovascular disease: current evidence and future prospects. Am. J. Med.,

24. Landewe R.B., van den Borne B.E., Beedveld F.C., Dijkmans B.A. Methotrexate effects in patients with rheumatoid arthritis with cardiovascular comorbidity. Lancet, 2000, 355, 1616-1617.

25. Erb N, Kitas G.D. Homocysteine modulation as a reason for continuous folic acid supplementation in methotrexate-treated rheumatoid arthritis patients. Rheumatology (Oxford), 2001,40,715-16.

26. Clarke R, Daly L, Robinson K. et al. Hypcrhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease. N.Engl. J. Med., 1991,324,1149-55.

27. Morgan S.L.,Baggott J.E.,Lee J.Y.,Alarcon G.S.Folic acid supplementation prevent deficient blood folate levels and hyperho-mocysteinemia duruing longterm,low dose methoterxate therapy for rheumatoid arthritis:implications for cardiovascular disease prevention.J. Rheumatol., 1998,25(3),441-446.

28. Min Ede A.E.,Laan R.F.J.M.,Blom H.J. et al. The C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene. Arthr. Rheum. ,2001,44,11,2525-2530.

29. Slot O. Changes in plasma homocysteine in arthritis patients starting treatment with low-dose methotrexate subsequently supplemented with folic acid. Scand. J. Rheumatol., 2001, 30, 305307.

30. Hoekstra М., Haagsma C.J., Doelman C.J.A., van de Laar M.A.F.J. Intermittent rises in plasma homocysteine in patients with rheumatoid arthritis treated with higher dose methotrexate. Ann.Rheum. Dis.,2005, 64, 141-143.

31. Whittle S.L., Hughes R.A. Folate supplementation and methotrexate treatment rheumatoid arthritis:a review. Rheumatol.,2004,43,267-271

32.Ревматические болезни.Рук. для врачей. Под ред. В.А.Насо-новой, Н.В. Бунчука. М., Медицина, 1997, 520.

33. Агаджанян Г.Н. Сравнительное изучение иммунодепрес-

сивных препаратов при ревматоидном артрите. Дисс.кмн, М., 1987, 166.

34. Жуковская Г.Н.Комбинированная базисная терапия ревматоидного артрита.Дисс.кмн, М., 1990, 150.

Читайте также:
Болит ладонь правой и левой рук в центре при надавливании: жжение под большим пальцем

35. Бочкова А.Г, Сравнительная оценка применения отдельных базисных средств при ревматоидном артрите, начавшемся в пожилом возрасте. Дисс.кмн, М.2000, 181

36. Сальникова Т.С. Сравнительная оценка эффективности де-лагила, сульфасалазина и метотрексата при ранней стадии ревматоидного артрита. Дисс.кмн,М., 2003, 169.

37. Супоницкая Е.В. Влияние низких доз глюкокортикоидов на течение раннего ревматоидного артрита. Дисс.кмн, М.,

38. Бродецкая К.А.Влияние лефлюномида на активность и прогрессирование ревматоидного артрита. Дисс.кмн, М., 2004,195.

39. Виноградова Н.А. Влияние комбинированной терапии глюкокортикостероидами и метотрексатом на суставную деструкцию при ревматоидном артрите. Дисс.кмн, М.,

40. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. 2002, выпуск 9, 1504.

41. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. ООО “РЛС – 2004”, 544.

42. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств(формулярная система). Выпуск 2, М., 2001.

43. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств(формулярная система). Выпуск 5 ,М., 2004, 393.

44. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis 2002 update.Arthr. Rheum., 2002, 46, 2, 328-346.

45. Morgan S.L., Baggott J.E., Vhughan W.H. etal. The effect offolic acid supplementation on the toxicity of low-dose methotrexate in patients with rheumatoid arthritis.Arthr. Rheum., 1990, 33, 9-

46. National Guidelines For the Monitoring of Second Line Drugs Produced by the British Society for Rheumatology, 2000.

47. Ortiz Z., Shea B., Suarez Almazor M. et al. Folic acid and folin-ic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis(Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4 ,2002. Oxford: Update Software.

Метотрексат в лечении ревматоидного артрита и псориатического артрита

В статье приводятся данные о месте метотрексата в соответствии с международными и национальными рекомендациями 2019–2020 гг. в ведении больных ревматоидным и псориатическим артритом. Приведены данные о распространенности данных заболеваний, об эффективнос

Abstract. The article provides data on the place of methotrexate in accordance with international and national recommendations 2019–2020 in the management of patients with rheumatoid and psoriatic arthritis. Data on the prevalence of these diseases, the effectiveness and tolerability of methotrexate according to randomized controlled and cohort studies are presented. The advantages of the subcutaneous form of methotrexate in terms of efficacy and tolerability for both rheumatoid and psoriatic arthritis are discussed. Data on the tolerance of the subcutaneous form of methotrexate from various manufacturers are presented. Analysis of literature data and the results of our own research indicate the need for early prescription of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis and patients with peripheral joint lesions in psoriatic arthritis. Numerous studies confirm the effectiveness of methotrexate in rheumatoid arthritis in relation to the symptoms of the disease, both articular and non-articular, structural damage (slowing down X-ray progression), which is accompanied by an improvement in the patient’s functional abilities. With psoriatic arthritis, methotrexate is able to reduce the activity of arthritis, enthesitis, reduce skin manifestations, and improve the functional state of the patient. Treatment with methotrexate, when the clinical effect is achieved, is accompanied by a decrease in cardiovascular complications in inflammatory lesions of the joints.

Резюме. В статье приводятся данные о месте метотрексата в соответствии с международными и национальными рекомендациями 2019–2020 гг. в ведении больных ревматоидным и псориатическим артритом. Приведены данные о распространенности данных заболеваний, об эффективности и переносимости метотрексата по данным рандомизированных контролируемых и когортных исследований. Обсуждаются преимущества подкожной формы метотрексата в отношении эффективности и переносимости как при ревматоидном, так и при псориатическом артрите. Представлены данные по переносимости подкожной формы метотрексата различных производителей.

Анализ данных литературы и результаты собственных исследований свидетельствуют о необходимости раннего назначения метотрексата больным ревматоидным артритом и больным с поражением периферических суставов при псориатическом артрите.

Многочисленные исследования подтверждают эффективность метотрексата при ревматоидном артрите в отношении симптомов болезни, как суставных, так и не суставных, структурных повреждений (замедление рентгенологического прогрессирования), что сопровождается улучшением функциональных способностей больного. При псориатическом артрите метотрексат способен уменьшить активность артритов, энтезитов, уменьшить кожные проявления, улучшить функциональное состояние больного. Лечение метотрексатом при достижении клинического эффекта сопровождается уменьшением кардиоваскулярных осложнений при воспалительном поражении суставов.

Ревматоидный артрит (РА) и псориатический артрит (ПсА) являются одними из наиболее частых ревматических заболеваний, протекающих с поражением синовиальных суставов, а ПсА еще и с частым вовлечением в патологический процесс суставов позвоночника, энтезисов (мест прикрепления сухожильно-связочного аппарата сустава к кости). Распространенность РА среди взрослого населения колеблется от 0,5% до 1% и ПсА — от 0,05% до 1,2% [1, 2]. По данным Российского эпидемиологического исследования (проскринировано 76 162 человека, из них 4894 человека были осмотрены ревматологом) распространенность РА в РФ составила 0,6% и ПсА — 0,37% [3]. Объединяет эти два заболевания развитие периферического артрита, что и позволяет обсуждать медикаментозную терапию РА и данного субтипа ПсА в одной статье. При этом надо отметить, что ведение больных и вопросы безопасности фармакотерапии при РА и ПсА различаются в первую очередь из-за различий в структуре и частоте коморбидных состояний. При РА спектр коморбидности соответствует таковой в популяции, так что чаще всего имеют место кардиоваскулярные (КВ) заболевания (ИБС, артериальная гипертензия) и сахарный диабет (СД) преимущественно 2 типа, хотя риск развития КВ-заболеваний при РА выше, чем в популяции [4, 5]. При ПсА частота КВ-заболеваний высока, СД 1 типа, метаболический синдром и ожирение по многочисленным сообщениям встречаются чаще, чем в популяции, относительный риск развития СД 2 типа составляет 2,18 (95% доверительный интервал 1,36–3,50) [6–8]. Пациенты с ПсА имеют больший индекс массы тела (ИМТ), чем больные РА, и больше, чем в популяции [9], часто выявляется дислипидемия [10].

Метотрексат в лечении РА

Основные принципы лечения РА хорошо известны клиницистам. В соответствии с разработанной в настоящее время стратегией лечения РА [11] основной целью является достижение ремиссии (или низкой активности заболевания) у всех больных. В соответствии с международными и отечественными рекомендациями терапия синтетическими классическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) должна начинаться сразу после установления диагноза (желательно в первые 3–6 месяцев от дебюта РА) [1, 12]. По данным анализа 14 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых оценивалась частота развития эффекта у 1435 больных (886 получали различные БПВП и 549 — плацебо) при различной длительности РА (с учетом пола, возраста, клинических и лабораторных параметров активности болезни), по мере увеличения длительности болезни частота развития эффекта БПВП снижалась с 52% (начало терапии в 1-й год болезни) до 35% (длительность РА > 10 лет) больных, ответивших на терапию [13].

Читайте также:
Невротическое заикание: возможные причины, симптомы, проведение диагностики и лечение

«Якорным» препаратом из группы БПВП в лечении РА с конца прошлого столетия является метотрексат (МТ), поскольку он эффективен у большинства больных РА, обладает хорошей переносимостью доз, используемых в ревматологии при ограниченных противопоказаниях (острая инфекция, алкоголизм, беременность) (рис. 1) [14, 15]. МТ при РА может применяться в виде монотерапии, в комбинации с другими синтетическими (классическими и таргетными) БПВП или с генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП). В виде монотерапии (с или без глюкокортикоидов) МТ эффективен в первой линии фармакотерапии с уменьшением активности РА до низкой у 70% больных [16].

Перед назначением МТ следует оценить факторы риска нежелательных лекарственных реакций (НЛР): прием алкоголя, ожирение, нарушение функции печени, почек; исследовать лабораторные параметры (АСТ, АЛТ, альбумин, общий анализ крови, креатинин, глюкоза, липиды, тест на беременность, маркеры вирусных инфекций — ВИЧ, гепатиты В/С), провести рентгенографию органов грудной клетки. Оптимальными терапевтическими дозами при лечении хронических воспалительных артритов считаются от 10–15 до 25–30 мг/неделю [17]. С учетом антифолатного действия МТ показана комбинация его с фолиевой кислотой в дозе 1–2 мг в те дни, когда МТ не принимается, что позволяет уменьшить частоту НЛР [18]. Начинают лечение с дозы 10–15 мг/неделю с увеличением ее на 2,5–5,0 мг каждые 2–4 недели с ориентацией на эффективность и переносимость [1]. В отечественных рекомендациях указано, что при наличии у больного РА высокой активности (т. е. те больные, которым показано использование дозы МТ ≥ 15 мг/неделю) рекомендуется начинать лечение с подкожной формы МТ. Известно, что биодоступность подкожной формы МТ выше, чем пероральной, особенно при назначении рекомендуемых высоких доз МТ и их быстрой эскалации [19]. В табл. приведено соотношение доз таблетированного МТ и МТ для подкожного введения. Кроме того, концентрация МТ в сыворотке при приеме его per os нарастает только до недельной дозы 15 мг, а дальнейшее увеличение дозы не приводит к значимому нарастанию концентрации препарата в сыворотке крови (рис. 2) [20]. Объясняется это особенностями фармакодинамики различных форм МТ. При назначении МТ перорально препарат абсорбируется в проксимальном отделе тощей кишки при посредстве транспортера (PCFT/SLC46A1), что редуцирует фолаты и МТ [21]. Биодоступность орального МТ относительно высока, но варьирует в широких пределах у пациентов и снижается при увеличении дозы, выходя на плато при дозе 15 мг/неделю за счет сатурации интестинального транспорта [19, 20, 22]. При этом концентрация в плазме МТ при подкожном введении продолжает нарастать и при увеличении дозы выше 15 мг/неделю [19].

Результаты многих исследований показали большую эффективность подкожного введения МТ по сравнению с таблетированной формой в равных дозах и возможность достоверного увеличения эффекта в тех случаях, когда оральный препарат был неэффективен или недостаточно эффективен (рис. 3) [23–26]. Подкожная форма МТ лучше переносится, чем оральная. При появлении НЛР со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или печени показан перевод больного на подкожное введение, что позволяет уменьшить нежелательные проявления или купировать их, а это сопряжено с сохранением (нарастанием) эффекта, увеличивает выживаемость терапии и позволяет избежать или отсрочить назначение дорогостоящей терапии ГИБП [27, 28]. Данные исследования MENTOR (Metho­trexate Evaluation of Norwich Treatment Outcomes in RA) оценили эффект перевода больных с орального на подкожный МТ в краткосрочный, средний и долговременный (до 5 лет наблюдения) периоды из-за непереносимости (43,9% больных) или из-за неэффективности (50,5% больных) в когорте из 196 пациентов с длительно текущим РА [29]. Смена формы МТ привела и к увеличению выживаемости терапии (83% больных продолжили лечение в течение 1 года, 75% — в течение 2 лет и 47% — в течение 5 лет) с минимальной потребностью в терапии ГИБП (10% больных). Метаанализ подтвердил преимущества подкожного МТ перед оральной формой в отношении и эффективности, и переносимости [30]

Особенно эффективно назначение подкожного МТ при раннем РА. Это показано на примере когорты St. Gallen [31] — 70 больным терапия подкожным МТ была инициирована без использования оральной формы. Через 1,8 года 53% больным не потребовалось присоединение ГИБП, а 47% больным ГИБП были присоединены через 387 ± 404 дня. Частота достижения низкой активности или ремиссии РА была несколько меньше в группе комбинированной терапии МТ + ГИБП, чем в группе, получавшей только МТ (низкая активность у 78,8% vs 81,1%; ремиссия — 69,7% vs 75,7%).

По нашим данным, назначение подкожного МТ (без использования оральной формы и без комбинации с глюкокортикоидами) 67 больным РА с исходно высокой и умеренной активностью болезни в первые полгода заболевания позволяет во всех случаях в течение 6–12 месяцев достичь ремиссии (в ряде случаев безлекарственной) или минимальной активности заболевания, предотвратить разрушение суставов, сохранить функциональные способности больного при отмене из-за непереносимости (flu-синдром) у 2 больных (3%) [32].

Такие же данные получены сотрудниками Научно-исследовательского института ревматологии им. В. А. Насоновой [33] в исследовании РЕМАРКА: 191 больному была назначена подкожная форма МТ (без использования оральной формы) в начальной дозе 15 мг/неделю с эскалацией дозы до переносимой за 4–8 недель, что позволило добиться ремиссии у 54,1% больных за первый год лечения без применения глюкокортикоидов (ГК) и ГИБП.

Интересны данные Клиники раннего артрита (г. Лейден, Нидерланды) [34]: безлекарственной ремиссии удалось достичь у 155 из 1007 пациентов с РА (15,4%), диагноз которым был установлен с 1993 по 2011 г. За последние годы изменились тактика и стратегия лечения больных РА. Авторы установили, что стратегия ведения больных достоверно ассоциируется с достижением ремиссии (p

Н. В. Чичасова* , ** , 1 , доктор медицинских наук, профессор
А. М. Лила* , **, доктор медицинских наук, профессор

* ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой, Москва, Россия
** ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Россия

Метотрексат в лечении ревматоидного артрита и псориатического артрита/ Н. В. Чичасова, А. М. Лила
Для цитирования: Лечащий врач № 7/2020; Номера страниц в выпуске: 42-51
Теги: суставы, воспаление, боль, осложнения

Читайте также:
Посттравматический артрит суставов: как избежать, диагностировать и лечить

Новое в лечении ревматоидного артрита

В последнее время тактика лечения ревматоидного артрита значительно изменилась. Новое в лечении ревматоидного артрита – это отказ от выжидательной позиции и раннее назначение агрессивного курса терапии. Это привело к тому, что специалистами была признана обратимость патологического процесса на ранних стадиях заболевания при назначении активной терапии сразу после установления диагноза.

Врачи клиники «Парамита» используют самые современные методы и лекарственные препараты для помощи больным ревматоидным артритом, сочетая их назначение с методами восточной терапии.

Ревматоидный артрит в цифрах

По современным представлениям ревматоидный артрит (РА) – это сложное многофакторное, хроническое, неуклонно прогрессирующее, системное аутоиммунное заболевание, в основе которого лежит длительный воспалительный процесс в организме с язвенно-деструктивным поражением и разрушением суставов.

Причины ревматоидного поражения связывают в основном с генетической предрасположенностью, вирусными инфекциями и многочисленными внешними пусковыми факторами. Код серопозитивного РА по МКБ – 10 M05.0, серонегативного – 10 M06.0.

Поражение РА населения составляет около 1% всего населения земного шара. Болеют лица любого возраста, от младенцев до пожилых людей, чаще женщины. По статистике ревматоидный артрит был установлен на 1-м году заболевания у 57,9% пациентов, остальные лечились по поводу недифференцированного (неустановленного вида) артрита (НДА), а это значит, не получали необходимой терапии. Еще через год у 33% больных этой группы был выявлен РА, то есть, их лечение замедлилось еще почти на год.

Новейшие принципы лечения РА

В последние десятилетия сформировались основные принципы терапии ревматоидных поражений, их придерживаются специалисты всего мира.

Принцип первый – ранее выявление

Лечить ревматоидные процессы непросто, результат во многом зависит от результатов обследования, установленного диагноза и предполагаемого прогноза болезни. Выявить ревматоидную патологию на ранней стадии сложно, так как похожие симптомы наблюдаются и при других заболеваниях. Поэтому очень большое значение придается выявлению РА и установлению развернутого диагноза, позволяющего сделать прогноз течения болезни у данного больного и назначить ему адекватные лечебные мероприятия.

Диагноз ревматоидного артрита ставится на основании:

  • Характерных симптомов болезни.
  • Данных лабораторных исследований, подтверждающих наличие РА:
    1. низкий гемоглобин или снижение числа эритроцитов – анемия;
    2. ускоренная СОЭ, высокие показатели СРБ – признак воспаления;
    3. наличие/отсутствие ревматоидного фактора (РФ положительный или отрицательный);
    4. наличие/отсутствие антител к цитруллину (АЦЦП);
    5. наличие в крови цитокинов, поддерживающих воспаление (ФНО альфа, ИЛ-1 и др.).
  • Данных инструментальных исследований, подтверждающих диагноз:
    1. рентгенография – выявляется рентгенологическая стадия суставных поражений;
    2. МРТ – самый точный метод, позволяющий выявить нарушения, еще незаметные на рентгене;
    3. УЗИ – выявляются изменения суставных и околосуставных тканей.

ФК (функциональный класс) ревматоидного процесса позволяет оценить сохранность трудовых навыков. По степени их нарушения выделяют 4 ФК.

Диагноз должен включать в себя клиническую и рентгенологическую стадии заболевания, активность патологического процесса, наличие/отсутствие РФ и системных поражений. Это позволит подобрать больному наиболее подходящую схему лечения.

Принцип второй – раннее назначение медикаментозной терапии

Схемы лечения ревматоидного артрита нового поколения учитывают клинически подтвержденный факт, что при раннем назначении активных лечебных мероприятий патологический процесс можно остановить и даже повернуть вспять. Поэтому главной целью является раннее выявление заболевания с назначением адекватного лечения, а непосредственными задачами:

  • устранение болевого синдрома;
  • подавление прогрессирования заболевания болезни;
  • достижение состояния стойкой ремиссии;
  • предупреждение двигательных нарушений;
  • повышение качества жизни больного.

Современная тактика ведения ревматоидных поражений – это агрессивная тактика, когда больному назначается комплексное лечение с максимальными дозировками основных (базисных) противовоспалительных препаратов (БПВП). При этом противовоспалительные средства подбираются по результатам обследования. Раз в квартал проводится текущее обследование с целью проверки результативности проводимой базисной терапии. В состав медикаментозной терапии обязательно вводятся биологические препараты.

Принцип третий – сокращение симптоматической терапии

Новое в лечении ревматоидного артрита – это еще и подход к симптоматической терапии. Сейчас отказались от стандартных схем применения обезболивающих и общих противовоспалительных средств. Их назначают строго индивидуально при наличии воспалительной боли и обязательно сочетают с приемом базисных медицинских препаратов.

Допускается даже нерегулярный прием лекарств из группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) – их принимают по мере необходимости максимально короткими курами или одноразово, используя только один препарат этой группы. Это связано с побочными эффектами НПВП – они вызывают эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Еще одна опасность применения этой группы препаратов в том, что на ранних стадиях заболевания они быстро снимают все симптомы заболевания и создают иллюзию полного выздоровления. Это часто приводит к отказу больного от дальнейших лечебных мероприятий и прогрессированию ревматоидного процесса.

Еще одна группа препаратов для лечения ревматоидных поражений – глюкокортикостероиды (ГКС). Они оказывают, как симптоматическое, так (частично) и патогенетическое действие, подавляя процесс разрастания соединительной ткани в суставах, деструкцию хрящевой и костной ткани. На первых начальных стадиях ревматоидного процесса их назначают только при наличии выраженного болевого синдрома воспалительного характера – ГКС отлично снимают воспаление и боль, после чего их отменяют.

Но есть категории больных, в основном это лица преклонного возраста, которым не подходят препараты базисной терапии. В таких случаях эту роль берут на себя ГКС, назначаемые продолжительными курсами в низких дозировках. Иногда их вводят в суставы. Назначение их требует регулярного обследования больного из-за возможных побочек: остеопороза, язвенных процессов в ЖКТ и т.д.

В последние годы препараты этой группы все чаще назначают короткими курсами в высоких дозировках (пульс-терапия). Показаниями для таких процедур лечения являются тяжелые системные поражения (сердца, печени, почек).

Принцип четвертый – двигательная активность

Она необходима для профилактики контрактур и анкилозов (снижение объема движений в суставе или его полная неподвижность), а также мышечных атрофий необходима даже в период обострений – назначается щадящий комплекс лечебной физкультур – ЛФК. По мере улучшения состояния больного нагрузки увеличиваются.

Одновременно назначаются курсы лечебного массажа и физиотерапевтических процедур, усиливающих эффект ЛФК. Для сохранения нормального положения конечности назначают ношение ортезов, но только по нескольку часов в день – постоянное ношение ортезов считается неприемлемым. Двигательная активность значительно улучшает качество жизни больных с ревматоидными поражениями.

Читайте также:
Лечение суставов фольгой: способы, как это работает, какой фольгой можно лечиться

Препараты для медикаментозного лечения

Все препараты от ревматоидного артрита делятся на симптоматические и базисные. Симптоматические – это НПВП и ГКС, а базисные – синтетические и биологические.

Лекарственные средства этой группы угнетают образование фермента циклооксигеназы (ЦОГ). ЦОГ делится на два вида: ЦОГ-2, участвующую в синтезе простагландинов, поддерживающих воспаление и боль, и ЦОГ-1, поддерживающую синтез простагландинов, стимулирующих секрецию слизи в органах пищеварения и защищающих стенки органов от различных воздействий.

Первые препараты группы НПВП – Диклофенак, Кетанов, Ибупрофен и др. эффективно подавляли оба вида ЦОГ, поэтому давали много побочных эффектов со стороны ЖКТ. Но Диклофенак и сегодня считается очень эффективным лекарством, его назначают короткими курсами для снятия боли и воспалительного процесса. Для мазей с НПВП ограничений в применении нет.

НПВП, подавляющие только ЦОГ-2 (Нимесулид, Мелоксикам), – это лекарства нового поколения. Они обладают селективным (избирательным) действием и почти не имеют побочного действия на ЖКТ при правильном применении. Они также применяются в современной практике.

Глюкокортикоидные гормоны

Глюкокортикоиды (Преднизолон, Дексаметазон, Метипред) назначаются при тяжелом течении ревматоидных процессов, сильных болях и поражении внутренних органов. В зависимости от состояния пациента эти препараты назначают или достаточно длительно малыми дозами (например, пожилым больным с противопоказаниями для базисной терапии), или короткими курсами очень большими дозами (пульс-терапия). Введение гормональных препаратов в полость сустава может приостановить его воспаление и формирование контрактуры.

Синтетические базисные противовоспалительные препараты

Синтетические базисные препараты применяются достаточно давно, но не потеряли своей актуальности. Курс начинается с назначения одного препарата этой группы. При высокой активности РА лечение начинают с Метатрексата, при средней и небольшой – с Сульфасалазина или Плаквенила. За эффективностью терапии тщательно наблюдают и если эффект есть, но недостаточный, присоединяют еще один базисный препарат (синтетический или биологический). Если эффекта нет, препарат меняют.

  • БПВП первого ряда – назначаются в первую очередь:
    1. Метотрексат – считается «золотым стандартом» лечения РА базисными средствами; оптимальное сочетание лечебного действия и побочных эффектов; механизм действия связан с подавлением иммунных и воспалительных процессов, а также разрастания клеток соединительной ткани в синовиальной оболочке и разрушения хрящевой ткани; назначается длительными курсами до 4 – 5 лет; хорошо сочетается с Сульфасалазином, а еще лучше с Лефлуномидом;
    2. Сульфасалазин – таблетки с противовоспалительным и противомикробным действием;
    3. Лефлуномид – лекарство нового поколения этой группы; препарат тормозит активацию иммунной системы, оказывает противовоспалительное действие, подавляет процесс разрушения суставов.
  • БПВП второго ряда – назначаются, если не подходят препараты 1-го ряда или в сочетании с ними. Это препараты:
    1. Плаквенил;
    2. Тауредон (соли золота);
    3. Циклоспорин А;
    4. Азатиоприн;
    5. Циклофосфамид.

Биологические (генно-инженерные) БПВП – биологические агенты

Это новый метод лечения ревматоидного артрита. Лекарства данной группы – препараты нового поколения, оказывающие прицельное действие на провоспалительные (поддерживающие ревматоидное воспаление) цитокины (ИЛ-1, ФНО- альфа) или на рецепторы иммунных клеток лимфоцитов. Избирательность действия этих препаратов нового поколения позволяет свести к минимуму их побочные эффекты:

  • Инфликсимаб (Ремикейд) – препарат содержит антитела к ФНО-альфа, оказывает противовоспалительное действие, тормозит развитие соединительной ткани и разрушение суставов; перспективным считается сочетание Инфликсимаба и Лефлуномида; аналогичным действием обладают препараты Адалимумаб и Этанерцепт;
  • Анакинра – антитела к цитокинам ИЛ-1, оказывает противовоспалительное действие, предупреждает разрушение больных суставов;
  • Тоцилизумаб – антитела к цитокинам ИЛ – 6 – аналогичное действие;
  • Абатацепт – препарат содержит моноклональные антитела к рецепторам Т-лимфоцитов, отвечающих за клеточный иммунитет; отлично купирует аутоиммунные воспалительные процессы;
  • Ритуксимаб – моноклональные антитела к рецепторам В-лимфоцитов, отвечающих за гуморальный иммунитет (образование антител).

Внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты

Хондропротекторы что это как выбрать, насколько они эффективны

50 лет применения метотрексата в ревматологии

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Читайте в новом номере

ММА им. И.М. Сеченова

Для лечения воспалительных ревматологических заболеваний используют очень большое число препаратов с различной химической структурой и фармакологическими свойствами, общими механизмами действия которых является способность подавлять развитие воспаления [1]. Среди современных противоревматических лекарственных средств особое место занимает метотрексат (МТ), первое сообщение о применении которого в ревматологической практике появилось около 50 лет назад. Однако только в последние годы МТ стали рассматривать как один из наиболее мощных и эффективных противовоспалительных препаратов для лечения не только ревматических, но и многих других иммуновоспалительных заболеваний человека [1, 2] (табл. 1).

Механизм действия

Напомним, что МТ относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой (птиролглютаминовой) кислоте, от которой отличается заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении птеридиновой молекулы и добавлением метиловой группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты.

Очевидно, что терапевтическая эффективность и токсические реакции, возникающие в процессе лечения МТ, во многом определяются антифолатными свойствами препарата. В организме человека фолиевая кислота расщепляется ферментом дегидрофолатредуктазой (ДГФ) с образованием метаболически активных продуктов – дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, которые принимают участие в конверсии гомоцистеина в метионин, образовании пуринов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Одним из основных фармакологических эффектов МТ является инактивация ДГФ. Кроме того, в клетке МТ подвергается полиглютамилированию с образованием метаболитов, которые имеют очень важное значение в реализации биологической активности МТ. Эти метаболиты в отличие от “нативного” МТ оказывают ингибиторное действие не только на ДГФ, но на “дистальные” фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид (АИКАР) трансамилазу и др. Предполагается, что полное ингибирование ДГФ, приводящее к снижению синтеза ДНК, имеет место главным образом при назначении сверхвысоких доз МТ (100–1000 мг/м2) и составляет основу антипролиферативного действия препарата, имеющего важное значение при лечении онкологических больных. Напротив, при использовании низких доз МТ, фармакологические эффекты препарата связаны с действием его глутаминированных метаболитов, ингибирующих активность АИКАР, что ведет к избыточному накоплению аденозина. В этой связи следует напомнить, что аденозин – пуриновый нуклеозид, образующийся после внутриклеточного расщепления АТФ, обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов и моделировать иммунные и воспалительные реакции.

В целом эти данные позволяют рассматривать МТ, по крайней мере при использовании его в низких дозах, не как антипролиферативный (иммуносупрессивный) агент, а как представитель нового класса нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), противовоспалительный эффект которого связан не с ингибированием синтеза простагландинов (как у классических НПВП), а со стимуляцией высвобождения аденозина в очаге воспаления (табл. 2).

Читайте также:
Гипопуриновая диета: что это такое, низкопуриновая, антипуриновая, малопуриновая, беспуриновая, меню и рацион при подагре, рекомендации, что можно есть каждый день?

Наконец, некоторые фармакологические эффекты МТ могут быть связаны с влиянием на синтез полиаминов, которые необходимы для пролиферации клеток и синтеза белка и принимают участие в клеточно-опосредованных иммунных реакциях.

Противовоспалительный эффект МТ был продемонстрирован в экспериментальных исследованиях на моделях адъювантного артрита, артрита, индуцированного иммунизацией стенкой стрептококка и коллагенового артрита. В клинических исследованиях было показано, что при использовании МТ клиническое улучшение наступает значительно быстрее, чем при лечении другими базисными препаратами, в том числе цитостатическими, имеет четкую зависимость от дозы, быстро исчезает после отмены препарата и коррелирует со снижением концентрации острофазовых белков.

Учитывая фундаментальную роль дефектов иммунорегуляции в иммунопатогенезе воспалительных ревматических заболеваний, особый интерес представляют данные, касающиеся влияния препарата на синтез “иммунорегуляторных” и “противовоспалительных” цитокинов [3].

В целом создается впечатление, что на фоне лечения низкими дозами МТ наблюдается переключение синтеза цитокинов с Th1 (ИЛ-2, g-ИФ) на Th2- тип (ИЛ-10), что и позволяет объяснить выраженный противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты низких доз препарата, особенно очевидные при так называемых Th1-зависимых заболеваниях человека, таких, как ревматоидный артрит (РА). Другой точкой приложения МТ является ингибирование продукции протеолитических ферментов (коллагеназа и стромелизин), играющих важное значение в деструкции суставов при РА. Наконец, совсем недавно были получены данные о том, что in vitro МТ стимулирует дифференцировку моноцитов и экспрессию Fas-антигена, что ассоциируется с усилением высвобождения антивоспалительных цитокинов (растворимый антагонист ИЛ-1 и рФНО-75Р) и ингибирование синтеза ИЛ-1b. При этом усиление дифференцировки моноцитов ассоциируется с увеличением чувствительности этих клеток к ФНО-индуцированному апоптозу. В целом эти данные позволяют предположить, что один из вероятных механизмов антивоспалительного действия МТ связан с подавлением рекрутирования незрелых и “воспалительных” моноцитов из костного мозга в зону воспаления и снижением продолжительности жизни этих клеток в воспаленных тканях.

Режим дозирования

МТ выпускается в таблетках по 2,5, 5 и 10 мг и в растворах для инъекций (флаконы по 1 мл и флаконы и ампулы по 5 мл), содержащих в 1 мл 10 мг МТ.

При ревматических заболеваниях МТ назначают 1 раз в неделю (перорально или парентерально), поскольку более частый прием препарата, ассоциируется с развитием острых и хронических токсических реакций. В связи с возможной непереносимостью одномоментного приема больших доз препарата рекомендуется назначать его дробно, с 12-часовым интервалом, в утренние и вечерние часы. Начальная доза МТ в большинстве случаев не должна превышать 7,5 мг в 1 нед, а у лиц пожилого возраста – 5 мг в 1 нед. Эффект оценивают через 4–8 нед, в случае его отсутствия при нормальной переносимости дозу МТ постепенно увеличивают по 2,5 мг в неделю, поскольку клиническая эффективность МТ имеет четкую зависимость от дозы. При этом суммарная недельная доза при пероральном приеме не должна превышать 25 мг. Это связано как с возможностью развития токсических реакций, так и с ухудшением всасывания более высоких доз препарата в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ).

При повышении дозы МТ, оценку токсичности проводят через 6 дней после приема препарата. Парентеральное введение МТ используют при неэффективности перорального приема или при развитии токсических реакций со стороны ЖКТ. Необходимо иметь в виду, что отсутствие эффекта при пероральном приеме МТ в ряде случаев связано не только с неэффективностью самого перпарата, сколько с низкой абсорбцией в ЖКТ, не позволяющей достичь оптимальной концентрации препарата в крови.

Отмена МТ, как правило, приводит к обострению заболевания в сроки между 3-й и 4-й неделей. Хотя негативное влияние терапии МТ на заживление ран и развитие послеоперационных инфекционных осложнений не доказано, рекомендуется отменить препарат за неделю до предполагаемого оперативного вмешательства и не назначать его в течение 2 нед после операций. Особое значение имеет взаимодействие МТ и НПВП, поскольку такая комбинация наиболее часто используется при лечении различных ревматических заболеваний. На фоне лечения МТ следует избегать назначения салицилатов и использовать НПВП короткого действия. Некоторые авторы рекомендуют в день приема МТ заменять НПВП глюкокортикоидами (ГК) в низких дозах.

Побочные явления и методы их коррекции

Основные подходы, направленные на предотвращение развития побочных эффектов, уменьшения токсичности МТ и наблюдения за больными, суммированы в табл. 3.

Несмотря на то что те или иные побочные явления отмечаются у большинства больных, получающих низкие дозы МТ, в целом соотношение эффективность/токсичность МТ существенно лучше, чем других базисных противоревматических препаратов [4]. Фактически частота токсических реакций на фоне лечения МТ приближается к таковой и даже ниже, чем при приеме некоторых НПВП. Примечательно, что пожилой возраст пациентов не является ведущим фактором, определяющим нарастание токсичности (и снижение эффективности) лечения этим препаратом. Тяжелые побочные реакции (пневмонит, тромбоцитопения, нарушение функции печени) чаще всего развиваются в первый год лечения МТ, в течение последующих лет не отмечается кумулирования токсических реакций.

В целом побочные реакции, развивающиеся на фоне лечения МТ (табл. 4), могут быть условно разделены на 3 основные категории:

Реакции, связанные с дефицитом фолатов (стоматит, супрессия кроветворения), которые поддаются коррекции при назначении фолиевой или фолиниковой кислот

“Идиосинкразические” или аллергические реакции (пневмонит), которые иногда купируются при прерывании лечения

Реакции, связанные с накоплением полиглютаминированных метаболитов (поражение печени).

Имеются данные о достоверном снижении частоты и выраженности побочных явлений лечения МТ (за исключением цитопении и поражения легких) при назначении фолиевой кислоты в дозе 5–50 мг в 1 день. Наряду с фолиевой кислотой можно использовать фолинат кальция, представляющий собой синтетическую форму редуцированного метаболически активного коэнзима фолата (5-формилтетрагидрофолиевая кислота), для последующего расщепления которого необходимость в дигидрофолатредуктазе отстуствует. Препарат специально создан для преодоления метаболического блока, возникающего при введении высоких доз МТ, и используется как антидот при токсических реакциях на МТ и профилактически для снижения частоты и выраженности побочных действий лечения высокими дозами препарата.

По данным метаанализа рандомизированных контролируемых исследований, прием фолиевой кислоты, если ее назначили сразу или в течение первых 6 мес лечения МТ, сопровождается 70% снижением частоты гастроэтерологических побочных явлений. Следует обратить внимание на необходимость назначения фолиевой кислоты не ранее чем через 24 ч после приема МТ и в дозе, более низкой, чем доза МТ. Имеются данные о том, что назначение фолиевой кислоты (5 – 27,5 мг/сут) позволяет снизить уровень гомоцистеина, а следовательно, уменьшить риск развития сердечно-сосудистой патологии.

Читайте также:
Прогноз для жизни при ревматоидном артрите. Продолжительность жизни с ревматоидным артритом

Развитие резистентности к МТ представляет собой серьезную проблему у больных, леченных высокими дозами препарата по поводу злокачественных новообразований. Вероятность формирования резистентности к низким дозам МТ подтверждают данные клинических исследований, в которых определяли возможность обострения заболевания на фоне стабильных, ранее эффективных доз МТ и необходимость постепенного увеличения дозы в процессе длительного лечения. Полагают, что резистентность к МТ может быть связана с нарушением транспорта МТ в клетку, ослаблением полиглутаминирования, нарушением связывания препарата с ДГФР, усилением разрушения полиглутаминированных метаболитов МТ или снижением афинности аденозиновых рецепторов.

Применение метотрексата при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит (РА) – одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний человека, частота которого в популяции достигает 1%. Внедрение в клиническую практику терапии низкими дозами МТ является важнейшим достижением в лечении РА. Эффективность МТ в дозе 7,5–25 мг в 1 нед при РА (включая “ранний”) в сравнении с плацебо и другими противоревматическими препаратами (в том числе у больных, резистентных к другим базисным противоревматическим препаратам) подтверждена во многих контролируемых исследованиях [1,2,4].

Клинический эффект на уровне 50% по критериям Американской коллегии ревматологов или WHO/EULAR отмечен у 70% больных и сочетался со снижением потребности в ГК и НПВП. Действие препарата начинается весьма быстро (между 4- и 8-й неделями) и достигает максимума к 4-му месяцу. Однако полная ремиссия развивается довольно редко, а при отмене препарата обычно возникает обострение. Важным достоинством МТ является возможность его приема в течение длительного времени без уменьшения активности и развития побочных явлений. Установлено, что более половины больных продолжают принимать препарат и через 5–10 лет после назначения. Это значительно превосходит возможность длительного лечения другими базисными противоревматическими препаратами. Примечательно, что отсутствие эффекта является основанием для прекращения лечения менее чем у 10% больных.

К важным параметрам, отражающим эффективность МТ при РА, относится его влияние на выраженность рентгенологического прогрессирования деструкции суставов кистей и стоп, которая, однако, наблюдается далеко не у всех больных. По оценке R. Rau, MT замедляет рентгенологическое прогрессирование только у тех больных, у которых удалось подавить общую воспалительную активность болезни.

МТ занимает центральное место в комбинированной терапии РА, которая позволяет снизить дозы МТ, и таким образом улучшить переносимость лечения и уменьшить риск побочных явлений. Особый интерес вызывает изучение возможности комбинированной терапии МТ и циклоспорином А (ЦсА), который является одним из наиболее мощных лекарственных средств с селективной иммунопрессивной активностью. В недавних исследованиях было установлено, что сочетанный прием МТ и ЦсА приводит к повышению концентрации МТ в плазме крови на 26% и снижению концентрации основного метаболита МТ (7–ОН–МТ) на 80%. При этом какого-либо изменения метаболизма самого ЦсА не наблюдается. Таким образом, в процессе комбинированной терапии МТ и ЦсА наблюдается новый, ранее не известный, тип синергического действия лекарственных препаратов, который, с одной стороны, может обусловливать усиление противовоспалительного действия МТ, а с другой – ослабление побочных реакций, обусловленных накоплением токсического метаболита 7–ОН–МТ. У больных с тяжелым РА, у которых на фоне монотерапии МТ отмечается неполное клиническое улучшение, комбинированное лечение МТ в сочетании с ЦсА позволяет достигнуть достоверного улучшения ряда показателей суставного синдрома. Примечательно, что частота побочных проявлений у больных, получавших комбинированную терапию МТ и ЦсА и монотерапию МТ, была примерно одинаковой. Совсем недавно были получены данные о том, что клиническое улучшение, достигнутое на фоне комбинированной терапии МТ и ЦсА в течение первых 6 мес, сохраняется у больных в течение последующих 6 мес. У пациентов, которые в течение предшествующих 6 мес получали монотерапию МТ с недостаточным клиническим эффектом, удается достигнуть клинического улучшения в процессе комбинированной терапии МТ и ЦсА. Другой перспективной комбинацией является сочетание МТ с введением моноклональных антител к фактору некроза опухоли-a (ФНО-a). Выявлено синергическое действие МТ и антител, проявляющееся в увеличении длительности клинического улучшения. Примечательно, что одна из причин синтергического действия может быть связана со способностью МТ снижать иммуногенность антител. Предварительные результаты свидетельствуют о перспективности комбинированной терапии МТ с другими “биологическими” препаратами, такими, как антагонист ИЛ-1 рецептора Etanercept (растворимый 55Р-ФНО-a, соединенный с Fc доменом IgG1 человека).

Имеются данные об успешном лечении МТ больных синдромом Фелти. У подавляющего большинства больных на фоне лечения низкими дозами МТ (7,5 мг/сут) наблюдаются увеличение уровня гранулоцитов и снижение СОЭ в среднем через 4–6 нед от начала терапии. Лечение МТ позволяет достигнуть ремиссии или значительного клинического улучшения у лиц, с болезнью Стилла взрослых.

В последние годы появилось несколько сообщений о возможности интенсификации лечения МТ больных РА с очень высокой активностью болезни, тяжелыми системными проявлениями, рефрактерных к стандартным дозам МТ или другим базисным противоревматическим препаратам. Эффективность внутривенного введения высоких доз МТ при РА особенно убедительна в случаях торпидного течения заболевания и при ревматоидном васкулите. Вероятно, можно ожидать повышения эффективности пульс-терапии МТ при ее синхронизации с программным плазмаферезом, по аналогии с интенсивной терапией системной красной волчанки.

МТ зарекомендовал себя как перспективный препарат для локальной терапии. Появились сообщения об успешном применении МТ в виде внутрисуставных инъекций у больных с синовитом, резистентным к ГК.

Таким образом, теоретическое обоснование и широкое использование МТ в клинической практике для лечения хронических воспалительных заболеваний человека (в первую очередь ревматических) несомненно явились одним из наиболее ярких достижений медицины конца ХХ века и по значимости не многим уступают внедрению ГК и НПВП.

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М. М-Сити. 1996; 345.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: